Un mariage en plein désert : un commando fait irruption dans la chapelle, massacre les mariés et leurs invités et disparaît, laissant pour morte la mariée et l'enfant qu'elle porte. Après quatre ans de coma, La Mariée se lance à la poursuite des assassins, membres du gang de Bill, duquel elle-même exerça autrefois ses talents de tueuse. Redevenue la redoutable Black Mamba du Détachement International des Vipères Assassines, La Mariée n'a plus qu'une obsession : se venger de Bill.

Après s'être débarrassée de Vernita Green et d'O-ren Ishii, une longue quête attend La Mariée durant laquelle elle devra se débarrasser un à un de ses anciens partenaires avant d'atteindre son but ultime : tuer Bill.